Da li je PCSK9 molekul nade?

PCSK9 je molekul koji je poslednjih godina u fokusu istraživanja zbog svoje direktne povezanosti sa srčanim bolestima, ali i sa oboljenjima jetre, infektivnim, autoimunim i malignim stanjima. Njegov nivo u cirkulaciji raste sa životnom dobi i povezan je sa dijabetesom, gojaznošću i arterijskom hipertenzijom, što ukazuje na potencijalnu dijagnostičku i terapijsku vrednost.

Proprotein konvertaza subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9) i LDL receptori

Istraživanjem molekularnih mehanizama koji pokreću srčane bolesti identifikovana je serinska proteaza, PCSK9. Molekul pripada porodici proprotein konvertaza, većinom se proizvodi u jetri i ključan je za metabolizam LDL čestica. Inhibiranje recirkulacije LDL receptora (LDLR) na površini ćelije, dovodi do povećanja nivoa LDL-holesterola zavisnih od LDLR*.

PCSK9 drugog porekla, iz plazme, vaskularnih ćelija, kardiomiocita, mehanizmima koji nisu povezani sa sistemskim promenama u lipidima, može doprineti razvoju aterosklerotskog plaka i tromboze promovisanjem aktivacije trombocita, regrutacije leukocita i formiranja ugrušaka.

Nivo PCSK9 u plazmi varira sa godinama, polom, visinom krvnog pritiska i šećera u krvi. Mogu se registrovati povišeni nivoi sa starenjem, posebno u postmenopauzi. Postoji veća pozitivna povezanost sa sistolnim krvnim pritiskom kod žena nego kod muškaraca. Osim toga, PCSK9 takođe može pozitivno korelirati sa pojavom dijabetes melitusa.

PCSK9 i kardiovaskularne bolesti

Nivo cirkulišućeg PCSK9 je u pozitivnoj korelaciji sa faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti, jer je PCSK9 važan faktor u metabolizmu holesterola, time i patofiziologiji bolesti srca. Hiperholesterolemija je nedvosmisleno najpoznatiji faktor rizika povezan sa razvojem aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti (ASKVB) koje zauzvrat, predstavljaju najveći uzrok morbiditeta i mortaliteta širom sveta. Iako su statini i ezetimib postigli uspeh u smanjenju nivoa LDL holesterola, kod određenih pacijenata ne postiže se zadovoljavajuća kontrola dislipidemije.

Istraživanja su dovela do razvoja novih generacija lekova koji trenutno najefikasnije snižavaju holesterol. U pitanju su inhibitori PCSK9 i male interferirajuće RNK (siRNA). Inhibitori PCSK9 su biološki lekovi, monoklonska antitela, koja vezivanjem za istoimeni protein, sprečavaju vezivanje za LDL receptor, kao i njihovu razgradnju. U kombinaciji sa statinima snižavaju nivo holesterola za čak 60%, a samim tim i rizik od ASKVB. Lek u formi male interferirajuće RNK, koristeći prirodni put intereferencije, sprečava sintezu PCSK9 i daje slično sniženje nivo LDL holesterola uz jedinstveni režim doziranja na svakih šest meseci.

PCSK9 je nezavisan prediktor kalcifikacije aortnog zalistka i ubrzava bolest kalcifikacije aortnog zalistaka regulisanjem katabolizma lipoproteina(a).

Osim što utiče na metabolizam LDL holesterola, nekoliko studija je pokazalo postojanje dodatnih uloga PCSK9 u različitim fazama ateroskleroze kroz njegovu interakciju sa drugim receptorima. PCSK9 poreklom iz plazme, glatkih mišićnih ćelija i makrofaga isto može doprineti razvoju aterosklerotskog plaka. PCSK9 moduliše trombozu, podstičući aktivaciju trombocita, regrutaciju leukocita i formiranje tromba kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF), a može povećati rizik od tromboze inhibiranjem klirensa FVIII u jetri.

Akutni infarkt miokarda (AIM) izaziva lokalnu i sistemsku inflamaciju i stvaranje slobodnih radikala kiseonika, što dovodi do povećanja ekspresije PCSK9 u hepatocitima i kardiomiocitima u roku od nekoliko sati nakon kardiovaskularnog događaja. Povećanje nivoa PCSK9 podstiče prekomernu autofagiju i apoptozu u kardiomiocitima, čime doprinosi razvoju srčane slabosti (heart failure, HF). Nivo PCSK9 u cirkulaciji je u pozitivnoj korelaciji sa rizikom od smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata sa HF. Pokazano je da upotreba PCSK9 inhibitora značajno smanjuje veličinu infarkta i aritmija, poboljšava kontraktilnu funkciju srca u modelu AMI kod pacova.

PCSK9 takođe može učestvovati u patofiziologiji HF regulišući metabolizam masnih kiselina i kontraktilnost kardiomiocita.

PCSK9 igra ključnu ulogu u metabolizmu holesterola, što ga čini važnom metom za nove lekove koji snižavaju lipide. Osim što utiče na LDL-holesterol, učestvuje i u inflamaciji, ćelijskoj smrti, metabolizmu masnih kiselina i koagulaciji. Dalja istraživanja inhibitora PCSK9 mogu dovesti do inovativnih terapija za širok spektar bolesti.

PCSK9 u bolestima jetre

Jetra je glavni organ koji proizvodi i čisti PCSK9 u telu. Bolesti jetre mogu imati različite uzroke, a ekspresija PCSK9 može biti povezana sa specifičnim vrstama bolesti jetre, kao što su nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH) i virus hepatitisa C (HCV). Ekspresija PCSK9 može takođe biti povezana sa bolestima jetre u određenim fazama i može funkcionisati na različite načine u zavisnosti od konteksta bolesti. Iako neka istraživanja sugerišu da bi inhibitori PCSK9 mogli biti korisni u lečenju bolesti jetre kao što je steatoza, treba biti oprezan pri njihovoj primeni kod pacijenata sa HCV infekcijom jer mogu potencijalno povećati infektivnu aktivnost HCV. Potrebna su dodatna klinička istraživanja kako bi se potvrdili ovi nalazi u različitim bolestima jetre.

PCSK9 u infektivnim bolestima

Proprotein konvertaze olakšavaju nekim virusima da inficiraju ćelije domaćina. PCSK9, član porodice Proprotein konvertaze tako povećava infektivnost virusa hepatitisa C (HCV), virusa humane imunodeficijencije (HIV), virusa denge (DENV), a potencijalno i SARS-CoV-2.

Dislipidemija je česta kod HIV pozitivnih pacijenata, što povećava njihov rizik od kardiovaskularnih bolesti (KVB), verovatno zbog same HIV infekcije i određenih antiretrovirusnih terapija (ART). Nivo cirkulišućeg PCSK9 je oko 65% viši kod HIV pacijenata na ART. To je dalje povezano sa disfunkcijom endotela, povećanom vaskularnom upalom, aterosklerozom i pravljenjem nekalcifikovanih plakova. Ovaj uslov može se brzo povratiti primenom evolokumaba.

Tokom epidemije COVID-a u pilot kliničkom ispitivanju kod teških SARS-CoV-2 infekcija, inhibitori PCSK9 su se pokazali korisnim u smanjenju mortaliteta, potrebe za intubacijom i smanjenju nivoa IL-6 tj. inflamatornih aktivnosti u poređenju sa placebo grupom. Veća klinička ispitivanja nisu sprovedena.

LDLR se dovodi u vezu sa ulaskom HCV, iako ova povezanost još uvek nije potpuno razjašnjena. Inhibitori PCSK9 mogu povećati nivoe LDLR u jetri, potencijalno podstičući pakovanje HCV-a i infektivnu aktivnost. PCSK9 u određenim slučajevima mogu inhibirati HCV infekciju.

PCSK9 i sepsa

Nedavna meta-analiza 20 dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja, koja je obuhvatila 64,984 učesnika je pokazala da nije postojala značajna povezanost između upotrebe inhibitora PCSK9 i rizika od sepse, ozbiljnih sistemskih infekcija ili ozbiljnih infekcija specifičnih za organe u poređenju sa placebom. Drugim rečima, ukoliko postoji indikacija za PCSK9 inhibitore, rezultati studija potvrđuju njihovu bezbednost za davanje čak i pacijentima u infekciji, bez bojazni od neželjenih efekata.

PCSK9 i maligne bolesti

Sve više dokaza podržava značajnu ulogu PCSK9 kao dijagnostičkog biomarkera, u određivanju prognoze raka i terapijskog odgovora. PCSK9 je uključen u razne procese tokom razvoja maligne bolesti, poput rasta i smrti ćelija raka, invazije, širenja tumora, otpornosti na zračenje i imunitet tumora. Istraživanje inhibitora PCSK9 se veoma forsiraju na ovom polju proteklih godina jer je očekivano da bi mogla dovesti do novih terapijskih modaliteta.

PCSK9 i autoimmune bolesti

Pokazano je da neki pacijenti sa sistemskim lupusom i psorijazom imaju kraći životni vek, usled češćih AIM i tromboembolijskih događaja. Ovo se objašnjava učestalijim dislipidemijama kod ovih pacijenata. Veza između psorijaze i metabolizma lipida je multifaktorijalna. Takođe nekoliko studija, koje su istraživale vezu između PCSK9 i psorijaze, su istakle da protein potencijalno doprinosi osetljivosti na psorijazu i njeno napredovanje.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA) koncentracija PCSK9 u plazmi i odnos PCSK9/ LDLR pozitivno korelišu sa početkom i progresijom ateroskleroze kod mnogih pacijenata. Potencijalna uloga PCSK9 kao markera za predviđanje terapijskog odgovora na biološke tretmane u RA bi mogla u nekim slučajevima da bude od koristi, mada nije potpuno pouzdana.

Zaključak

Višestruke biološke funkcije PCSK9 otkrivene su u područjima koja se protežu izvan regulacije holesterola. U brojnim pretkliničkim studijama je potvrđen terapijski potencijal usmeren ka inhibiciji PCSK9 što je dovelo do kliničkih ispitivanja njegove efikasnosti u lečenju raznih bolesti uključujući i maligne. Budući napori bi trebalo da se fokusiraju na razvoj sigurnije, nove i preciznije terapijske strategije za ciljanje PCSK9, nezavisno ili u kombinaciji sa postojećim terapijama za lečenje KVB, bolesti jetre, infekcija, autoimunih i neurokognitivnih poremećaja, maligniteta i drugih bolesti.

Autor teksta:

Dr Nataša Stokuća-Korać, internista-kardiolog na Institutu za kardiovaskularne bolesti Dedinje

Literatura:

Xuhui Bao et al. Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from bench to bedside (2024)9-13.
Ding, Z. et al. Corrigendum to: PCSK9 expression in the ischaemic heart and its relationship to infarct size, cardiac function, and development of autophagy. Cardiovasc Res. 118, 2032 (2022).
Seidah NG, Prat A The Multifaceted Biology of PCSK9. Endocrine Reviews, Volume 43, Issue 3, June 2022, Pages 558–582
Zhang S et al. Efficacy and safety of inclisiran versus PCSK9 inhibitor versus statin plus ezetimibe therapy in hyperlipidemia: a systematic review and network meta-analysis BMC Cardiovasc Disorders (2024) 24:629

Napomene:

*U Goldžijevom aparatu hepatocita sintetiše se proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9) i LDL receptori. Receptori za LDL se kreću ka površini ćelije, gde prihvataju LDL čestice iz krvi. Kompleks LDLR biva uvučen u ćeliju, uz pomoć lizozoma razgrađuje se LDL čestica, a LDL receptor se vraća na površinu ćelijske membrane da prihvati novu LDL česticu. Normalno, kada u kompleksu nema PCSK9 proteina receptor ostaje očuvan, vraća se na površinu ćelije kako bi prihvatio novu česticu LDL holesterola. Pre nego što bude razgrađen LDL receptor može da prihvati i do stotinu čestica LDL-a. PCSK9 protein nakon sinteze se sekretuje van ćelije, vezuje u kompleks sa LDL receptorom i LDL holesterolom, ponovo ulazi u ćeliju, lizozomski se razgrađuje. Na ovaj način razgradnjom LDL receptora eliminisanje LDL čestica iz krvi je smanjeno.

Povratak na vrh